Návrat na detail prednášky / Stiahnuť prednášku / Univerzita Pavla Jozefa Šafárika / Lekárska fakulta / Imunola

Fagocytoza (fagocytoza.doc)

FAGOCYTÓZA(fagein=papat)

1. hlavný nešpecifický mech celul. Imunity
2. Profesionálne fagocyty (Mo/Ma, PMNL- Ne, Eo)

MONOCYTY/MAKROFÁGY

3. Mo/Ma -  centrál. úloha v IS.
4. Mo = 2-8%  WBCs (100-500/mm3 krvi).
5. Mo = fagocyty;Mo --> Ma a dendrit bb. po opustení krvi a vstupe do tkaniva. (v peceni => makrofágy = kupferove bunky)

6. Ma a DC význam pre fagocytózu a imunit. odpoveď

Funkcie a vlastnosti:      

7. Produkujú  cytokíny (rôzne funkcie v obrane MAO,napr.IL-1 endogenny pyrogen,kt sa dostava az do hypotalamu ,kde indukuje zvysenie teploty ,lebo ma v plane zrychlit imunitny system).
8. Dlho-žijúce (mesiace),v porovnani s neutrofilmi
9. Môžu sa množiť
10. Exprimujú MHC II. Triedy (patria medzi APC ,prezentuju antigenovy fragment = epitop)
11. Likvidujú pozostatky vlastných bb. a i.c. parazity
12. Plne funkčné až po aktivácii cytokínmi

Úloha Ma v imunite a zápale

Cytokíny

Lymfokíny

Cytokíny

Antimikrób.funkcie

Antitumor.funkcie

Aktivacia makrofagov:

1. Kludovy makrofág (rezidentny) ,kt sa meni na
2. Aktivovany / zapalovy makrofág

13. Prvym signalom je antigen ,kt makrofág pohlti,následná zacne produkovat cytokininy a zaroven prezentuje antigenovy fragment t-lymfocytu.Ten nasledne vyprodukuje limfokininy ,kt spatne posobia na makrofág.(tak zacnu fungovat jeho antimikrobiálně a antitumorove funkcie)

Neutrofily

(PMNL) najvýzn. fagocyty deštrukcie baktérií

14. typicke morfologicke znaky:jadro a cytoplazm.granuly – lyzozómy obsah. antiMIO subst.)
15. 54-75%  WBCs
16. dospelý člověk = 3,000-7,500 neutrophils/mm3 krvi(počas infekcie 2-3 x via)
17. krátkožijúce - niekoľko hod. – niekoľko dní
18. nemnožia sa
19. kostná dreň produkuje cca 80,000,000 Ne/min.

PMNL granuly - 2 druhy:              

           - primárne (azurofilné) a

           - seukundárne (špecifické)

Primárne (azurofilné) granuly

 -  charakt. pre nezrelé a veľmi mladé Ne

        Obsahujú   katiónové proteíny,

                          defenzíny (proteíny s nízkou m.h.),

                          proteázy (elastáza, katepsín G, etc.),

                          lyzozým a,

                          myeloperoxidázu.

Sekundárne granuly

  - charakt. pre zrelé granulocyty.

         Obsahujú  lyzozým  

                          kofaktory NADPH oxidáza,

                          laktoferin a

                            B-12 binding protein, charakt. pre sekund. granuly.

Povrchové proteíny neutrofilov - receptory

Fc receptor (CD32) – väzba častíc (Ag) obalených Ab.Prichytava protilatky,kt su ukotvene na bakterii (tzv.drziaky)

CR1 receptor (CD35) - väzba častíc (Ag) obalených C3b,aj tato zlozka komplementu sluzi ako tzv.drziak

CD18/CD11a and CD18/CD11b (CD claster of differentitation molekuly ,kt su na pocrchu jednotlivych typoch buniek, je to klinicky dolezite ,lebo sa nam takto naskyta moznost spocitat kazdy typ extra) - väzba Ne na endotel kapilár počas zápalu

CD18/CD11c – väzba štiepnych fragmentov komplementu

Eozinofily

Vyvoj: kostná dreň – slezina (dozrievanie) – krvný obeh (30 minút) –        tkanivo (cca 12 dní).

1. schopnosť fagocytovať (Eo exprimujú receptory pre C a Ab v nižšej frekvencii ako Ne)
2. Eo migrujú smerom k chemotakt. signálom  (C5a)
3. Eo granuly - namiesto lyzozýmu kyslú fosfatázu a peroxidázu.
4. obsahujú MBP (myelin basic protein,NIE MANOSE BINDING PROTEIN) - toxický pre červy
5. Eo uvoľňujú obsah granúl do extracelulár. priestoru –  inhibícia červov (imunita proti parazitom)
6. Eo peroxidáza využíva bromid, nie chlorid - produkcia OBr-.

Fázy fagocytózy

1. Aktivácia
2. Chemotaxia
3. Adhézia
4. Pohltenie
5. Respiračné vzplanutie  
6. Deštrukcia            

1. Aktivácia-Diapedéza

V mieste zápalu aktiv.Ma a endotel. bb. produkujú

- prozápalové cytokíny (TNF-alfa, IL-1) -  reakcia na peptidoglykán, teichoové kys., LPS, mannány, flagelín, pilin, bakt. a vírus. NA, zložky BS. plesní)

- PZC ↑ expresiu adhezívnych molekúl typu

- selektínov (expresia na endoteli)

                - (ICAM, VCAM)

      1. fáza (reverzibil.)  - sialyl-Lewis Ag fagocytu vs. selektín endotelu

                                       - spomalenie pohybu fagocytu

      2. fáza (ireverzibil.) - Ne integrín vs. ICAM-1 (intercellular AM)                                Mo/Eo β1-integrín vs. VCAM (vascular AM)

2. Chemotaxia

1. pohyb fagocytov v smere ↑ koncentrácie chemoatraktantov

         - bakterialne faktory

              - bakteriálne proteiny,

              - kapsuly,

              - fragmenty bunkovej steny,

              - endotoxin(LPS,tato latka prilaka NEU do miesta zapalu)

        - pochádzajúce z bb. hostiteľa

             - zložky komplementu (C5a),

             - chemokíny (IL-8),

             - štiepne produkty fibrínu,

             - kiníny,

             - fosfolipidy uvoľnené bb. hostiteľa.

3. Adhézia

- nevyhnutná pre pohltenie

- potencovaná, resp. nepotencovaná.

1. Nepotencovaná adhézia

    - rozpoznanie prostredkované molekulami (peptidoglykán, teichoové kys., LPS, mannány a glukány) na povrchu bunkovej steny baktérií.(PAMP)

           -väzba na glykoproteinové receptory na povrchu fagocytov

2.  Potencovaná adhézia

2. adhézia MIO na fagocyty pomocou  IgG alebo  komplementových        proteínov C3b and C4b produkovaných počas aktivácie komplementu

3. Adhézia MIO na fagocyt stimuluje - morfologické zmeny (proces pohltenia – tvorba fagozómu, fagolyzozómu) a biochemické procesy (aktivácia respiračného vzplanutia)

4. Pohltenie

-Fagozóm sa spája s lyzozómovými granulami a vytvára fago-lyzozóm – expozícia MIO voči substanciám v lyzozómoch (viď nižšie) a ich deštrukcia.

4. Fúzia fagozómu s primárnymi granulami vystavuje pohltený materiál pôsobeniu
5. myeloperoxidázy, kt. katalyzuje produkciu toxických oxidantov, halogenáciu bakterial. proteinov a smrť bakt. bunky.

5. Respiračné vzplanutie

6. oxygen-závislé,myeloperoxidáza-nezávislé usmrcovanie
7. produktmi respirač. vzplanutia (super-oxid, singlet kyslik, hydroxyl radikál, hydroge peroxid, etc.) bez spolupôsobenia myeloperoxidázy

8. oxygen-závislé, myeloperoxidáza-závislé usmrcovanie
9. halogenáciou metabolitov peroxidu vodíka - katalyzované  myeloperoxidazou – usmrcovanie MIO

Niektoré cytokíny môžu indukovať fagocyty (zvlášť Ma) k produkcii

NO – toxický úč. na MIO a nádorové bb.

Poruchy fagocytózy

1. Poruchy počtu

a. Kostmannov syndróm – vrodená agranulocytóza – od detstva  

infekcie kože a slizníc

    b. Cyklická neutropénia – každé 3 týždne

    a. + b. : molekulový podklad neznámy

- neutropenia nie je spojena so zivotom (komplementovy system nestaci)

GM-CSF (granulocyty makrofagy kolonie stimulujuci faktor) - po jeho podani sa pocet granulocytov signifikantne zvysuje az na normal.

2. Poruchy funkcie

   a. CGD (Chronická granulomatózna choroba)

      - defekt v enzymatickom systéme NADPH-oxidázy

      - viazaná na X chr.

      - dôsledok: - ↓ baktericídnej schopnosti fagocytov

                     - rekurentné pyogénne stafylokokové infekcie - pneumonie

   b. LAD (Leukocyte Adhesion Deficiency)

    -  celosvetovo cca 200 známych prípadov

    - defekt leukocytárnych adhezínov - ↓ expresia β2 podjednotky

integrínov (CD18)

→ strata adhezivity granulocytov k endotelovým bb. – fagocyty v

   prípade potreby chýbajú v mieste zápalu

    Klinické prejavy:

        Rekurent. kožné infekcie

Zdĺhavé hojenie rán  

Kandidiáza